Năm học 1992–1993, trường có 170 học sinh các lớp cấp hai học tại địa điểm đầu tiên số 8B Trần Hưng Đạo, Quận 1. Năm học 2016–2017, trường có 4 cơ sở ở Thành phố Hồ Chí Minh và một cơ sở ở tỉnh Bình Dương:

• Cơ sở 1: 136 Cộng Hòa, Phường 4, Quận Tân Bình, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Cơ sở Tân Phú: 22 Bờ Bao Tân Thắng, Phường Sơn Kỳ, Quận Tân Phú, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Cơ Sở 4: 327 Quốc lộ 13, Phường Hiệp Bình Phước, TP. Thủ Đức, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Cơ sở Bình Dương: A26B, đường A3 (Võ Văn Tần), phường Hòa Phú, TP.Thủ Dầu Một, Tỉnh Bình Dương.

Các cơ sở của trường được đánh số theo mẫu tự: Cơ sở 1 là chữ A, cơ sở Tân Phú là chữ B, cơ sở 4 là chữ D và cơ sở BD là A BD. Thí dụ lớp 10A1 là lớp 10 thứ nhất ở cơ sở 1, lớp 11D5 là lớp 11 thứ năm ở cơ sở 4....

Năm 2012, Trường Trung học cơ sở – Trung học phổ thông Nguyễn Khuyến Bình Dương được khởi công xây dựng, đây là cơ sở thứ năm của Trường Trung học cơ sở – Trung học phổ thông Nguyễn Khuyến, đạt chuẩn quốc gia, lễ khởi công xây dựng của trường được đánh giá là một sự kiện quan trọng của ngành giáo dục Bình Dương trong năm 2012. Trường chính thức tuyển sinh vào năm 2013.

Trường THCS – THPT Nguyễn Khuyến còn có một cơ sở 2 tại số 106/14D Điện Biên Phủ, Phường 17, Quận Bình Thạnh, Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1998. Đến năm 2010, cơ sở này dừng hoạt động để bàn giao lại mặt bằng.